Segmen protein dengan struktur 'steric zipper' bertautan membentuk tulang punggung fibril amiloid .M. R. SAWAYA
Menjadi amiloid merupakan salah satu hal terburuk dari sekian perubahan protein menjadi tidak baik. Dalam hal ini elemen-elemen yang sifatnya lengket dalam protein muncul dan menyemaikan pertumbuhan seperti fibril-fibril yang mematikan.
Penelitian sekarang menunjukan suatu gambaran yang lebih mengkhawatirkan. Dalam suatu kerja yang dilaporkan pada bulan Februari, tim yang dipimpin David Eisenberg di Universitas California, Los Angeles, menyaring ribuan protein untuk mencari bagian-bagian dengan kelengketan khusus yang dapat membentuk amiloid. "Efektifnya, semua protein kompleks memiliki bagian-bagian pendek ini yang jika terbuka dan cukup fleksibel mampu memicu pembentukan amiloid," kata Eisenberg seperti yang dikutip Nature.
Akan tetapi, tidak semua protein membentuk amiloid. 'Amylome', seperti yang dinamakan Eisenberg, terbatas karena hampir semua protein menyembunyikan bagian-bagian lengket ini dari langkah yang membahayakan atau setidaknya tetap mengontrol kelengketan mereka. Penemuannya dan penelitian lain mengindikasikan bahwa evolusi memperlakukan amiloid-amiloid sebagai suatu ancaman fundamental. Amiloid telah ditemukan di beberapa penyakit umum yang berhubungan dengan penuaan/umur, dan ada bukti bahwa penuaan itu sendiri membuat beberapa akumulasi amiloid tidak dapat dihindarkan.
"Keadaan amiloid seperti keadaan kegagalan suatu protein, dan dengan tidak adanya mekanisme proteksi, banyak protein kita menjadi demikian," kata Chris Dobson yang merupakan ilmuwan biologi struktural di Universitas Cabridge, Inggris. Beberapa laboratorium sekarang mencoba mencari cara untuk menambah atau meningkatkan mekanisme proteksi ini, dengan harapan memperlakukan atau mencegah tempat bersarangnya penyakit-penyakit yang berhubungan dengan amiloid. "Berbagai kemajuan dalam memahami amiloid bisa membawa kepada suatu kelas baru yang sangat kuat dari pengobatan untuk banyak kondisi-kondisi yang berhubungan dengan faktor usia," kata Sam Gandy yang merupakan seorang ilmuwan neurobiologi dan pengajar di Sekolah Pengobatan Mount Sinai, New York.
Jumlah Fibril Yang Banyak
Penelitian terakhir amiloid telah sebagian mengkonfirmasikan prediksi yang dibuat 75 tahun lalu oleh ilmuwan biofisika berkebangsaan Inggris William Astbury. Protein pada mulanya berbentuk rantai asam amino linier, namun kemudian kebanyakan melipat menjadi bentuk 'bundar' tiga dimensi yang kompleks. Astbury mengemukakan bahwa hampir setiap protein bundar bisa dibuat untuk membentuk fibril yang bersifat mengganggu dengan cara merusak atau 'mengubah sifatnya' dengan panas atau dengan bahan kimia. Pada tahun 80an, para peneliti mengetahui bahwa fibril yang ditimbulkan dengan stimulasi ini memiliki struktur ganjil yang sama seperti yang ditemukan pada penyakit yang berhubungan dengan amiloid, seperti tumpukan amiloid-ß pada otak orang-orang yang menderita Penyakit Alzheimer. Akan tetapi potensi besar protein secara alami membentuk struktur dasar ini belum terlihat langsung saat itu. "Paradigma sebelumnya ialah bahwa seluruh protein membuka dan kemudian terlipat kembali menjadi struktur berserat," kata Eisenberg.
"Kebanyakan protein telah mengembangkan suatu cara untuk melipat dengan efektif menutup bagian-bagian yang rentan amiloid."
Pada tahun 1999, jelaslah bahwa banyak protein bisa dibuat untuk membentuk amiloid. Dobson mengemukakan bahwa proses pembukaan membuka kelengketan esensial dalam tulang punggung rantai asam amino protein. Para peneliti juga menghubungkan lebih banyak protein yang membentuk amiloid kepada penyakit, termasuk protein tau pada penyakit Alzheimer, a-synuclein pada Penyakit Parkinson, polyglutamine pada Penyakit Huntington, protein prion pada Penyakit Creutzfeldt-Jakob dan amylin pada Penyakit Diabetes tipe 2.
Eisenberg dan koleganya mempelajari protein seperti itu menggunakan pengujian kadar logam pembentukan fibril dan teknik difraksi sinar X dan menemukan bahwa kecenderungannya membentuk amiloid datang dari bagian terentu di dalamnya. Bagian ini biasanya sepanjang enam asam amino, dan bisa terbuka ketika protein sebagian tidak terbuka.
Bagian 'amyloidogenic' ini yang ditemukan oleh tim Eisenberg, memiliki suatu struktur 'steric zipper' yang bisa melengkapi diri sendiri yang memperkenankannya bertautan rapat dengan bagian identik terbuka pada protein lain. Beberapa bagian ini diperlukan untuk menyemaikan atau menukliasi amiloid. Bagian-bagian menumpuk di atas satu sama lain membentuk lembaran-lembaran, dua menutup bersama membentuk tulang punggung fibril. Ketika ia tumbuh, fibril dipagari oleh sisa bagian protein host. Pada akhirnya, fibril ini pecah membentuk dua fibril yang lebih kecil, yang masing-masing akan tumbuh dari kedua ujungnya lagi dan seterusnya. "Kejadian nukliasi mungkin saja langka," kata Eisenberg, "tapi begitu dimulai, dia akan menyebar."
Dalam studi mereka, tim Eisenberg menggunakan suatu algoritma komputer untuk menentukan kapan bagian pendek protein memiliki potensi pembentukan steric-zipper, berdasarkan perkiraan struktur tiga dimensinya. Setelah mengkalibrasi bagian-bagian amiloid yang diketahui, tim itu mengaplikasikan algoritme ke genom manusia, ragi yang berpotensi dan bakteri Escherichia coli dan menemukan bahwa sekitar 15% bagian-bagian pendek ini yang disusun oleh gen-gen pada organisme ini memiliki sifat ini. "Pada angka itu, kebanyakan protein memiliki setidaknya beberapa bagian yang mudah membentuk amiloid," kata Eisenberg.
Kerja itu membantu mengklarifikasi mengapa denaturasi protein kadang membawa kepada situasi amiloid, kata Jeffery Kelly yang merupakan ilmuwan biologi struktural dan ahli amiloid di Institut Penelitian Scripps di La Jolla, California. "Itu memberikan kita gagasan yang lebih baik tentang mengapa beberapa protein harus sebagian membuka sebelum mereka mulai membentuk amiloid-amiloid."
Eisenberg, Dobson dan lainnya telah berspekulasi bahwa kelengketan yang melengkapi diri sendir dari bagian-bagian pendek ini mungkin menjadikan mereka sebagai blok-blok pembangun yang berguna pada tahap-tahap permulaan kehidupan di Bumi. Lagi pula, laporan-laporan telah mulai memunculkan protein yang berfungsi normal pada situasi amiloid, sebagai contoh, beberapa kelenjar hormon. "Sekarang kita tahu lebih dari dua lusin amiloid alami, jadi situasi ini jelas digunakan oleh biologi secara fungsional maupun disfungsional," kata Eisenberg.
Bahkan demikian, kata Kelly, amiloid alami ini "sangat teratur", sebagai contoh, tersimpan dalam ruangan membran yang disebut gelembung. "Itulah mengapa biologi bisa menggunakannya dan tidak menderita konsekuensinya."
Kebanyakan protein modern melipat ke dalam struktur bundar. Tetapi pola pelipatannya begitu kompleks sehingga tidak mungkin dapat berkembang dengan tidak sengaja. "Jika anda memiliki sebuah mesin yang dapat memproduksi rangkaian protein secara acak, anda hanya akan mendapatkan satu yang bisa tetap stabil pada keadaan bundar dan dapat larut.," kata Dobson.
Sejumlah mekanisme yang berkembang merupakan pokok yang mendasari stabilitas tersebut. Ketika protein-protein pada mulanya disatukan dan mulai melipat, protein-protein 'chaperone' dan molekul-molekul terkait ada di sana untuk menjaga pembentukan amiloid. Sistem lain bertugas mengenali, mengasingkan dan menghancurkan amiloid-amiloid ketika mereka benar-benar terbentuk.
Keadaan alami pelipatan menawarkan proteksinya sendiri yang kuat. Kelompok Eisenberg memeriksa lebih dari 12.000 protein yang lipatannya, struktur tiga dimensi sudah diketahui. Mereka menemukan bahwa 95% dari bagian-bagian yang diprediksi rentan amiloid dikubur dalam struktur protein inangnya, dan yang terbuka menjadi terlalu membelit dan tidak fleksibel untuk bergabung dengan bagian lainnya. "Nampaknya kebanyakan protein telah berkembang untuk melipat dalam suatu cara yang secara efektif menutup bagian-bagian rentan amiloid," kata Eisenberg. Jadi evolusi tidak perlu membuang bagian-bagian tersebut sekaligus.
http://sainspop.blogspot.com/2010/05/pelipatan-protein-sisi-gelap-protein.html
.jpg)
0 komentar:
Posting Komentar