Pelipatan Protein: Sisi Gelap Protein

Hampir semua protein manusia memiliki segmen yang bisa membentuk amiloid yang berperan dalam menimbulkan penyakit. Akan tetapi sel-sel telah mengembangkan beberapa pertahanan rumit, seperti yang ditemukan Jim Schnabel.

Segmen protein dengan struktur 'steric zipper' bertautan membentuk tulang punggung fibril amiloid .M. R. SAWAYA

Menjadi amiloid merupakan salah satu hal terburuk dari sekian perubahan protein menjadi tidak baik. Dalam hal ini elemen-elemen yang sifatnya lengket dalam protein muncul dan menyemaikan pertumbuhan seperti fibril-fibril yang mematikan.

Penelitian sekarang menunjukan suatu gambaran yang lebih mengkhawatirkan. Dalam suatu kerja yang dilaporkan pada bulan Februari, tim yang dipimpin David Eisenberg di Universitas California, Los Angeles, menyaring ribuan protein untuk mencari bagian-bagian dengan kelengketan khusus yang dapat membentuk amiloid. "Efektifnya, semua protein kompleks memiliki bagian-bagian pendek ini yang jika terbuka dan cukup fleksibel mampu memicu pembentukan amiloid," kata Eisenberg seperti yang dikutip Nature.

Akan tetapi, tidak semua protein membentuk amiloid. 'Amylome', seperti yang dinamakan Eisenberg, terbatas karena hampir semua protein menyembunyikan bagian-bagian lengket ini dari langkah yang membahayakan atau setidaknya tetap mengontrol kelengketan mereka. Penemuannya dan penelitian lain mengindikasikan bahwa evolusi memperlakukan amiloid-amiloid sebagai suatu ancaman fundamental. Amiloid telah ditemukan di beberapa penyakit umum yang berhubungan dengan penuaan/umur, dan ada bukti bahwa penuaan itu sendiri membuat beberapa akumulasi amiloid tidak dapat dihindarkan.

"Keadaan amiloid seperti keadaan kegagalan suatu protein, dan dengan tidak adanya mekanisme proteksi, banyak protein kita menjadi demikian," kata Chris Dobson yang merupakan ilmuwan biologi struktural di Universitas Cabridge, Inggris. Beberapa laboratorium sekarang mencoba mencari cara untuk menambah atau meningkatkan mekanisme proteksi ini, dengan harapan memperlakukan atau mencegah tempat bersarangnya penyakit-penyakit yang berhubungan dengan amiloid. "Berbagai kemajuan dalam memahami amiloid bisa membawa kepada suatu kelas baru yang sangat kuat dari pengobatan untuk banyak kondisi-kondisi yang berhubungan dengan faktor usia," kata Sam Gandy yang merupakan seorang ilmuwan neurobiologi dan pengajar di Sekolah Pengobatan Mount Sinai, New York.

Jumlah Fibril Yang Banyak

Penelitian terakhir amiloid telah sebagian mengkonfirmasikan prediksi yang dibuat 75 tahun lalu oleh ilmuwan biofisika berkebangsaan Inggris William Astbury. Protein pada mulanya berbentuk rantai asam amino linier, namun kemudian kebanyakan melipat menjadi bentuk 'bundar' tiga dimensi yang kompleks. Astbury mengemukakan bahwa hampir setiap protein bundar bisa dibuat untuk membentuk fibril yang bersifat mengganggu dengan cara merusak atau 'mengubah sifatnya' dengan panas atau dengan bahan kimia. Pada tahun 80an, para peneliti mengetahui bahwa fibril yang ditimbulkan dengan stimulasi ini memiliki struktur ganjil yang sama seperti yang ditemukan pada penyakit yang berhubungan dengan amiloid, seperti tumpukan amiloid-ß pada otak orang-orang yang menderita Penyakit Alzheimer. Akan tetapi potensi besar protein secara alami membentuk struktur dasar ini belum terlihat langsung saat itu. "Paradigma sebelumnya ialah bahwa seluruh protein membuka dan kemudian terlipat kembali menjadi struktur berserat," kata Eisenberg.

    "Kebanyakan protein telah mengembangkan suatu cara untuk melipat dengan efektif menutup bagian-bagian yang rentan amiloid."

Pada tahun 1999, jelaslah bahwa banyak protein bisa dibuat untuk membentuk amiloid. Dobson mengemukakan bahwa proses pembukaan membuka kelengketan esensial dalam tulang punggung rantai asam amino protein. Para peneliti juga menghubungkan lebih banyak protein yang membentuk amiloid kepada penyakit, termasuk protein tau pada penyakit Alzheimer, a-synuclein pada Penyakit Parkinson, polyglutamine pada Penyakit Huntington, protein prion pada Penyakit Creutzfeldt-Jakob dan amylin pada Penyakit Diabetes tipe 2.

Eisenberg dan koleganya mempelajari protein seperti itu menggunakan pengujian kadar logam pembentukan fibril dan teknik difraksi sinar X dan menemukan bahwa kecenderungannya membentuk amiloid datang dari bagian terentu di dalamnya. Bagian ini biasanya sepanjang enam asam amino, dan bisa terbuka ketika protein sebagian tidak terbuka.

Bagian 'amyloidogenic' ini yang ditemukan oleh tim Eisenberg, memiliki suatu struktur 'steric zipper' yang bisa melengkapi diri sendiri yang memperkenankannya bertautan rapat dengan bagian identik terbuka pada protein lain. Beberapa bagian ini diperlukan untuk menyemaikan atau menukliasi amiloid. Bagian-bagian menumpuk di atas satu sama lain membentuk lembaran-lembaran, dua menutup bersama membentuk tulang punggung fibril. Ketika ia tumbuh, fibril dipagari oleh sisa bagian protein host. Pada akhirnya, fibril ini pecah membentuk dua fibril yang lebih kecil, yang masing-masing akan tumbuh dari kedua ujungnya lagi dan seterusnya. "Kejadian nukliasi mungkin saja langka," kata Eisenberg, "tapi begitu dimulai, dia akan menyebar."

Dalam studi mereka, tim Eisenberg menggunakan suatu algoritma komputer untuk menentukan kapan bagian pendek protein memiliki potensi pembentukan steric-zipper, berdasarkan perkiraan struktur tiga dimensinya. Setelah mengkalibrasi bagian-bagian amiloid yang diketahui, tim itu mengaplikasikan algoritme ke genom manusia, ragi yang berpotensi dan bakteri Escherichia coli dan menemukan bahwa sekitar 15% bagian-bagian pendek ini yang disusun oleh gen-gen pada organisme ini memiliki sifat ini. "Pada angka itu, kebanyakan protein memiliki setidaknya beberapa bagian yang mudah membentuk amiloid," kata Eisenberg.

Kerja itu membantu mengklarifikasi mengapa denaturasi protein kadang membawa kepada situasi amiloid, kata Jeffery Kelly yang merupakan ilmuwan biologi struktural dan ahli amiloid di Institut Penelitian Scripps di La Jolla, California. "Itu memberikan kita gagasan yang lebih baik tentang mengapa beberapa protein harus sebagian membuka sebelum mereka mulai membentuk amiloid-amiloid."

Eisenberg, Dobson dan lainnya telah berspekulasi bahwa kelengketan yang melengkapi diri sendir dari bagian-bagian pendek ini mungkin menjadikan mereka sebagai blok-blok pembangun yang berguna pada tahap-tahap permulaan kehidupan di Bumi. Lagi pula, laporan-laporan telah mulai memunculkan protein yang berfungsi normal pada situasi amiloid, sebagai contoh, beberapa kelenjar hormon. "Sekarang kita tahu lebih dari dua lusin amiloid alami, jadi situasi ini jelas digunakan oleh biologi secara fungsional maupun disfungsional," kata Eisenberg.

Bahkan demikian, kata Kelly, amiloid alami ini "sangat teratur", sebagai contoh, tersimpan dalam ruangan membran yang disebut gelembung. "Itulah mengapa biologi bisa menggunakannya dan tidak menderita konsekuensinya."

Kebanyakan protein modern melipat ke dalam struktur bundar. Tetapi pola pelipatannya begitu kompleks sehingga tidak mungkin dapat berkembang dengan tidak sengaja. "Jika anda memiliki sebuah mesin yang dapat memproduksi rangkaian protein secara acak, anda hanya akan mendapatkan satu yang bisa tetap stabil pada keadaan bundar dan dapat larut.," kata Dobson.

Sejumlah mekanisme yang berkembang merupakan pokok yang mendasari stabilitas tersebut. Ketika protein-protein pada mulanya disatukan dan mulai melipat, protein-protein 'chaperone' dan molekul-molekul terkait ada di sana untuk menjaga pembentukan amiloid. Sistem lain bertugas mengenali, mengasingkan dan menghancurkan amiloid-amiloid ketika mereka benar-benar terbentuk.

Keadaan alami pelipatan menawarkan proteksinya sendiri yang kuat. Kelompok Eisenberg memeriksa lebih dari 12.000 protein yang lipatannya, struktur tiga dimensi sudah diketahui. Mereka menemukan bahwa 95% dari bagian-bagian yang diprediksi rentan amiloid dikubur dalam struktur protein inangnya, dan yang terbuka menjadi terlalu membelit dan tidak fleksibel untuk bergabung dengan bagian lainnya. "Nampaknya kebanyakan protein telah berkembang untuk melipat dalam suatu cara yang secara efektif menutup bagian-bagian rentan amiloid," kata Eisenberg. Jadi evolusi tidak perlu membuang bagian-bagian tersebut sekaligus.


http://sainspop.blogspot.com/2010/05/pelipatan-protein-sisi-gelap-protein.html

Read More

Misteri Hibernasi

Pada musim dingin, para beruang memperlambat metabolisme lebih dari yang dapat diprediksi oleh suhu tubuh mereka.



Jangan menilai seekor beruang dari suhu badannya, demikian seperti yang diindikasikan oleh data pertama mengenai fisiologi hibernasi.

Ada sesuatu yang terjadi pada hibernasi beruang hitam yang memperlambat rasio metabolisme lebih dari yang bisa dijelaskan oleh suhu tubuh yang rendah, menurut laporan ahli fisiologi ekologi Øivind Tøien dari Universitas Alaska Fairbanks.

Pada musim dingin Alaska, para beruang hitam yang secara dekat dipantau, menurunkan suhu tubuh mereka rata-rata hanya 5,5 derajat Celsius, seperti yang dilaporkan oleh Tøien dan rekan-rekannya dalam edisi 18 Februari jurnal Science. Kalkulasi standar fisiologi memprediksikan bahwa dingin yang seperti itu akan memperlambat metabolisme sekitar 65 persen rasio istirahat nonhibernasi. Akan tetapi metabolisme para beruang tersebut melambat bahkan ke zona penghematan energi yang rata-rata hanya 25 persen dari rasio dasar musim panas.

Hal seperti itu sejauh ini belum ditemukan dalam penelitian pada mamalia lainnya yang melakukan hibernasi, tutur rekan peneliti Brian M. Barnes yang juga dari Universitas Alaska Fairbanks.

Hibernasi mamalia penting bagi penelitian medis manusia, kata ahli fisiologi ekologi Hank Harlow dari Universitas Wyoming di Laramie. Dengan mendasarkan pada mekanisme yang ingin sekali dimengerti oleh para ilmuwan, beruang hitam meluangkan waktu lima hingga tujuh bulan tanpa makan, minum atau buang air kecil. Akan tetapi tak seperti orang-orang yang hanya meluangkan waktu di tempat tidur atau luar angkasa, mamalia-mamalia yang melakukan hibernasi tersebut tidak kehilangan kekuatan otot atau massa tulang mereka. "Beruang memang mengagumkan," kata Harlow.

Studi ini merupakan yang pertama secara terus-menerus memonitor rasio metabolisme dan suhu tubuh selama hibernasi beruang pada kondisi-kondisi rendah gangguan, tutur Tøien. Studi lainnya berdasarkan pengambilan sampel yang tidak terus menerus dengan peralatan yang lebih lama, bukti tak langsung, atau mempelajari para beruang dengan banyak sekali orang yang berada di dekat, menghasilkan "ketidakpastian," ungkapnya.

Dia dan para koleganya mendapatkan data yang sedemikian besarnya dengan cara menjadi sukarelawan untuk mempelajari beruang hitam yang mencari makanan dekat pemukiman warga dan akan segera dibunuh karena dianggap sebagai ancaman. "Kami membaca tentang mereka di Anchorage Daily News sebelum kami mendapatkan mereka," kata Tøien.

Untuk penelitian hibernasi mereka, para peneliti memonitor lima beruang, menempatkan mereka di kotak-kotak kayu jauh di dalam hutan. Kotak-kotak kayu tersebut sengaja dibuat tidak terlalu kuat agar supaya para beruang dapat menghancurkannya kapan pun mereka ingin keluar. Akan tetapi ketika para beruang berada di dalamnya, para peneliti memeriksa konsentrasi oksigen untuk melacak rasio metabolisme. Instrumen-instrumen juga mengukur pergerakan otot dan fungsi jantung.

Salah satu beruang tidak banyak menurunkan suhu tubuhnya selama awal hibernasi hingga dia melahirkan seekor anak beruang. Anak beruang tersebut tidak dapat bertahan hidup, dan setelah itu suhu tubuh beruang betina tersebut berperilaku lebih seperti tubuh beruang lainnya.

Laporan-laporan tentang penurunan rasio metabolisme yang cukup baik selama hibernasi menggembirakan Eric Hellgren dari Universitas Illinois Bagian Utara, yang mengakui "suatu sudut pandang berat sebelah sebagai seorang ahli biologi beruang." Dia mengatakan studi yang dilakukan di Alaska tersebut mungkin akan mengakhiri diskusi panjang para ahli fisiologi yang menganggap hibernasi beruang sebagai "suatu bentuk berbeda dan 'lebih kurang'" dibandingkan dengan perubahan metabolisme besar yang terlihat pada hewan-hewan kecil seperti tupai tanah.

Pemantauan lebih rinci juga mengungkap kebiasaan-kebiasaan khusus beruang lainnya, seperti siklus-siklus beberapa hari atau semingu selama pertengahan hibernasi ketika para beruang untuk sementara menaikkan suhu tubuh mereka. Tøien tidak menilai kenaikan kecil ini setara dengan penghangatan penuh secara berkala yang biasa dilakukan oleh hampir semua hewan lebih kecil yang melakukan hibernasi, yang menaikkan suhu tubuh mereka ke jarak normal selama beberapa minggu, buang air kecil dan kemudian menurunkan lagi suhu tubuh mereka. Para peneliti yang tidak hati-hati melakukan pengukuran metabolisme selama siklus beruang akan mendapatkan angka inflasi pada garis hibernasi, catatnya.

Pengukuran rasio jantung pada tiga beruang Alaska menunjukkan penurunan dari rata-rata 55 detak per menit sebelum hibernasi menjadi 14 detak tak menentu per menit pada musim dinin. Harlow mengatakan bahwa dia juga telah mendengar jantung beruang yang berhibernasi berdetak selama beberapa waktu dan kemudian berdetak secara tak menentu. Mungkin untuk menghemat energi, spekulasinya.

Tim Alaska juga menemukan bahwa ketika para beruang bergerak lagi di musim semi, metabolisme mereka memakan waktu beberapa minggu untuk merangkak kembali normal. Data pemantauan menunjukkan bahwa beruang dengan setengah kecepatan rasio metabolisme masih menunjukkan perilaku normal beruang.

Observasi tersebut cocok dengan studi yang dilakukan pada beruang grizzly yang meluangkan beberapa minggu pertama setelah hibernasi dengan rasio jantung setengah dari kecepatan pada waktu musim panas, kata Lynne Nelson dari Universitas Negara Bagian Washington di Pullman. "Kemampuan adaptasi sistem fisiologi beruang-beruang ini tak pernah berhenti mengejutkanku."


http://sainspop.blogspot.com/2011/02/misteri-hibernasi.html

Read More

Sistem Kontrol Tekanan Darah Ditemukan di Ginjal

Penemuan baru menunjukkan bagaimana jutaan unit kerja di ginjal mengatur pengelolaan garam. Hal ini memperkenalkan terapi baru yang mungkin bisa untuk mengobati tekanan darah tinggi.



Ginjal terdiri dari sekitar 1 juta unit kerja yang disebut nefron. Unit struktural dasar ini mengeluarkan produk yang akan dibuang dari darah, mendaur ulang beberapa zat untuk digunakan kembali serta mengeliminasi sisanya sebagai urin. Bagian terakhir nefron, yang disebut nefron distal, membantu mengatur tekanan darah dengan cara mengontrol kadar sodium dalam darah kita.

Saat ini para ilmuwan di Pusat Sains Kesehatan Universitas Texas San Antonio melaporkan bagaimana fungsi dasar nefron distal ini diatur. Mereka mendemonstrasikan bahwa penanganan sodium oleh nefron distal berada di bawah kontrol sistem pengaturan lokal.

Kerusakan atau disfungsi sistem ini menghasilkan hipertensi yang disebabkan oleh penyimpanan garam yang tidak baik oleh ginjal, seperti yang ditemukan oleh para ilmuan dalam penelitian terhadap tikus.

"Studi ini memberikan bukti pertama yang tak diragukan lagi terhadap sistem kontrol tekanan darah pada nefron distal di ginjal," kata peneliti senior James Stockand, Ph.D., profesor fisiologi di Pusat Sains Kesehatan, seperti yang dikutip e! Science News (14/01/11). "Ternyata pengontrolan penyerapan kembali sodium oleh sistem ini sama pentingnya dengan pengaturan tekanan darah normal sebagai sistem yang sudah lebih dikenal, yang bernama sistem renin-angiotensin-aldosterone, yang bekerja di luar ginjal."

Banyak pengobatan yang mengobati tekanan darah tinggi menargetkan penanganan garam di ginjal. "Penelitian ini memperkenalkan target terapi baru yang mungkin bisa dilakukan," kata Dr. Stockand.




http://sainspop.blogspot.com

Read More